同路课堂丨生产管理体系(四)受托生产企业管理
摘要：作为委托生产的持有人，对受托生产企业的质量管理和生产条件的评估尤为重要，如何确保受托方符合GMP的要求，这就需要持有人从源头筛选、评估、批准、日常监督等环节加强管理，环环相扣，才能持续稳定的生产出质量合格的产品。
《药品管理法》第三十二条 药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。
《药品生产监督管理办法》第二十七条 药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理，对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。
《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》（2022年）委托生产管理要求：持有人应当与受托生产企业签订委托合同和质量协议，落实《药品管理法》规定的法律义务和药品生产质量管理规范等规定的各项质量管理要求。
筛选原则：产品立项至小试阶段，应根据产品初步研究的结果，初步拟定受托生产企业需具备的生产条件、检验能力以及质量管理能力。比如考虑企业的生产设备、厂房设施情况能否满足产品的生产？检验仪器能否满足原辅包、成品的检验？企业的生产范围是否有该剂型？企业的质量管理体系是否融合了持有人的质量管理？
PS：初步筛选的生产企业（特别是新合作的生产企业以及新车间），企业可以组织相关人员实地考察，了解车间厂房设施设备、质量实验室、仓储能力以及质量管理水平，可以同时筛选多家生产企业，初步了解企业的综合能力，为筛选出符合要求的生产企业提供参考依据。
资质确认：持有人索要受托生产企业的资质，包括营业执照、生产许可证（正副本）（变更页很重要）、体系认证证书、GMP符合性检查报告、组织机构图、仪器设备清单等。持有人确认资质的完整性和时效性，确认资质齐全且基本满足生产条件，准备启动现场审计。
审计人员：对于受托生产的审计，应采取现场审计的方式进行评估。根据审计计划，按照相关审计人员，确定审计小组组长。审计人员至少包括质量部、生产管理部人员，选择多部门人员参与，从不同领域详细的检查受托生产企业的综合素质水平。（PS：审计人员的资质应进行评估，企业可以制定审计人员的评价标准）
现场审计：持有人与受托生产企业沟通确定审计日期时，应向生产企业发布正式的审计通知函，记录审计日期、内容、审计人员。基本流程如下：
● 首次会议：双方介绍参会人员，受托生产企业介绍企业基本情况；并安排本次审计的行程安排。
● 现场审计实施：现场审计需有记录支持。
文件及资料审计：核对资质的真实性，组织机构与人员管理、厂房、设施和设备、物料与产品、文件和记录管理、确认与验证、变更、偏差、OOS、返工和重新加工、投诉、召回、自检等内容。
实地现场审计：生产车间、公共系统、质控实验室、仓库等现场管理情况。
小组会议：审计发现的缺陷项风险分级。
● 末次会议：审计小组向生产企业通报审计过程中发现的问题，提出整改建议和要求。
审计周期：常规审计周期1年。持有人根据产品风险水平以及受托生产企业的质量管理水平能力综合评定审计周期。若出现重大变更、安全事故时进行有因审计。按照审计周期再次审计时，应注重上次审计发现的问题整改的效果，确认与验证、质控实验室、生产车间、仓库、年度自检报告、涉及委托产品的文件及记录等内容。
生产企业的质量管理能力和生产条件满足要求，资质齐全、信誉良好，质量管理体系无重大缺陷，确定为合格的受托生产企业。
根据《药品委托生产质量协议指南》、《药品委托生产质量协议模板》，结合受托生产企业、产品风险特点，双方共同起草委托生产协议和质量协议，协议中应明确双方责任。
持有人质量评估和日常监督中发现受托企业不能有效执行质量管理体系，导致产品质量不受控；受托方整改不合格和拒绝整改；官方检查，发现重大缺陷，勒令停产整改等情况时，持有人可通过内部评估，是否需要撤销改受托生产企业。